Una nueva esperanza frente a SARS-CoV-2

Siendo niño tuve dos experiencias sobre vacunas, de esas que se recuerdan siempre. Una, la de aquel médico grueso y viejo embutido en bata blanca que nos vacunó de la viruela. Tenía todo su instrumental sobre una mesa del comercio de telas de mi pueblo convertido en enfermería, y allí, brazo desnudo en ristre hicimos fila la chavalería de la escuela. La segunda experiencia de la vacuna fue con mis gallinas, con las gallinas de mi casa y en este caso, el protagonista era justo lo contrario: joven, delgadito, con el abundante pelo lacio de nuestra familia peinado hacia atrás; era mi hermano mayor, estudiante de veterinaria que vino desde León y pinchó una por una, al atardecer, las gallinas y el gallo de casa. Todas las gallinas del pueblo murieron “de peste” salvo las nuestras. Así, entendí bien lo que era una vacuna y cuando andando los años estudié microbiología recordé la eficacia de aquella, vivida de niño, frente a la pseudopeste aviar.

Valga este recuerdo de entrada a dos frases del título de este apunte: “un nueva esperanza”, el título de una de las películas de mi saga preferida, y de esta nota de divulgación; esperanza real también de una vacuna eficaz entre las ahora ( 16/04/21) 176 vacunas en ensayo: 77 en fase de investigación preclínica – ensayos animales de protección- y 89 en el embudo de decantación representado por las 52 en ensayo clínico de Fase I, 37 en Fases II, 23 en Fase III, 5 aprobadas en uso limitado y 8 aprobadas para todo uso. La otra frase, más corta “vacuna NDV-HxP-S”, es la nueva esperanza vacunal para todos —pobres incluidos— por sencilla, eficaz, barata, que se puede hacer en tantos laboratorios del mundo donde a diario se fabrican vacunas para aves, o para la gripe estacional humana, por ejemplo, bajo las mismas condiciones de bioseguridad (BSL 2) y a un menor precio, que induce inmunidad protectora por vía permucosa o parenteral.

Descifremos sin más ese acrónimo de dos partes: NDV y HxP-S. NDV tiene poco misterio, de momento, para los lectores habituales de este medio; es el acrónimo en inglés de “Newcastle Disease Virus”, el virus RNA negativo, monocatenario no segmentado (del Orden Mononegaviridales, Familia Paramyxoviridae, Género Avulavirus) causante de la neumoencefalitis aviar o pseudopeste. La segunda parte, HxP-S es un tanto más compleja, indica la transformación de la glicoproteína de la espícula S del virus SARS-CoV-2 causante de la Covid-19 que amenaza al mundo en esta pandemia sin precedentes que padecemos, estabilizada en su forma inicial, como de tulipán, que es la que se acopla al receptor de la célula a parasitar, iniciando el proceso de penetración- infección celular y replicación citoplásmica del virus. La modificación consiste en la sustitución de seis aminoácidos por prolina en la glicoproteína que forma las espículas del coronavirus (HxP en S, HxP-S), trabajo puntero del investigador norteamericano Hason S. McLellan y sus colegas, actualmente en la Universidad de Texas, en Austin. Inicialmente el Dr. McLellan había diseñado una vacuna frente a otro coronavirus, el causante del MERS en Oriente medio—otro coronavirus de murciélagos, intermediado al hombre a través de dromedarios, volviendo más estable la glicoproteína de la espícula sustituyendo dos prolinas, vacuna con 2P-S.

La escasa difusibilidad del proceso, con sus apenas 1000 muertos y su eficaz control subsiguiente, hizo que la vacuna anti MERS diseñada tuviera una escasísima repercusión. Pero el trabajo estaba hecho y cuando años más tarde surge la nueva infección por coronavirus, de modo inmediato tras la publicación del genoma del virus en enero del 2020, realizó el mismo proceso con la glicoproteína S del SARS-CoV-2 y patentó su 2P-S (estabilizada) de tal modo que las dos vacunas ARNm ( BioNTech-Pfizer y Moderna)  llevan el ácido ribonucleico mensajero con la modificación estabilizante 2P, así como el ADNc (complementario) de ese ARN en las otras dos occidentales autorizadas, vehiculadas por adenovirus ( Ad 26 de Janssen /Johnson & Johnson y Ad de chimpancé AstraZeneca-Oxford), e incluso en la vacuna más clásica, de componentes, Novovax.

No concluyó aquí la genial modificación de McLellan. Tras su ida a la Universidad de Texas donde prosiguió con su afán de hacer cada vez más y más estable la glicoproteína en la disposición inicial del encuentro con el receptor. Buscando también de este modo que, el esfuerzo principal de defensa montado contra una infección, fueran inmunoglobulinas frente a los apitopos de este estado de la espícula del virus. Con la colaboración de otros dos grupos de la universidad tejana sintetizaron y probaron en ratones susceptible de infección adaptada cientos de modificaciones de ARN traducibles a inmunógenos, buscando solidez de la molécula inducida.

El mejor comportamiento se alcanzó con la sustitución en la S-2P original de otras cuatro prolinas, naciendo así la hexa-prolina S que denominó HxP-S
Estaba definido el inmunógeno , tenían el ARN mensajero buscado, ahora había que buscar un sistema de transportarlo, una vacuna.  Dirigieron su tiempo en la búsqueda de un sistema sencillo, económico, fácil de procesar, estable a temperatura de frigorífico doméstico o liofilizable de transportar ese mensajero —ese código de instrucciones— para que el vacunado fabricara el inmunógeno y su respuesta, y aquí aparece el aspecto veterinario de la solución. Un virus apatógeno para humanos, con cierta capacidad replicativa que sirviera de Caballo de Troya para el ARN HzP-S.  

Al principio de la primera década de este siglo, se inició un nuevo capítulo de la historia de las vacunas, consiguiéndose la administración de inmunógenos de varios patógenos en un solo vector vírico gracias al sistema de genética inversa sobre un virus RNA de sentido negativo no segmentado; justamente la condición del virus Newcastle. Además de un gran número de ensayos de empleo de este virus como burro de carga con alforjas repletas de órdenes para la fabricación de inmunógenos de varias enfermedades aviares en vacunas duales, este virus se empleó también en una vacuna human de emergencia contra el Ebola.

Con este precedente, un equipo neoyorkino de la Escuela de Medicina Incahn del Hospital Mount Sinaí, entre los que trabaja el virólogo salmantino Dr. García Sastre, tenían una amplia experiencia en el uso de este método para el tratamiento específico del cáncer. En colaboración con el Dr. McLellan se empeñaron en crear un virus Newcastle recombinante con los genes de la glicoproteína estabilizada HxP-S. Lo lograron con rapidez y, además, el recombinante se seguía multiplicando y muy bien en membrana alantoidea de embrión de pollo, su medio natural al ser un virus aviar, produciendo entre 5 y 12 dosis vacunales por huevo embrionado.

Utilizaron una cepa lentogénica del virus Newcastle (cepa La Sota) que ya empleaban como vector de agentes oncolíticos en el tratamiento experimental del cáncer. Así, de esta colaboración entre el Dr. McLellan y los investigadores de la Escuela Incahn nació una nueva vacuna, una vacuna génica de vector vírico apatógeno, que por el tamaño pequeño de su genoma incorpora una carga inmunológica “muerta” menor que los poxvirus ( MVA), o adenovirus (de Chimpancé, humanos como el Ad y el Ad26), que se puede producir bajo condiciones muy asequibles (Bioseguridad 2 o BSL-2), en un medio muy barato, huevo embrionado de gallina, un método que siguen a diario decenas de laboratorios en el mundo.

El NDV transgénico puede transportar tanto la orden para producir la glicoproteína nativa como la estabilizada HxP. El nuevo Newcastle vacunal está orlado con las espículas nativas y con las estabilizadas HxP del SARS-CoV-2, induciendo anticuerpos neutralizantes. La Universidad de Texas dona gratis la patente a países de ingresos bajos y medios por lo que se está ya fabricando y haciendo ensayos clínicos en Vietnam, Tailandia, México, Brasil (Instituto Butantan).

El trabajo del Dr. McLelland no ha concluido, se afana ahora en la búsqueda de una tercera versión de su Hexa-Pro, aun mejor

Una nueva esperanza para la inmunización del mundo entero surge en esta también saga de la guerra contra la Covid-19.