Una terapia génica restaura la visión de perros con ceguera nocturna

Las personas con ceguera nocturna estacionaria congénita (CSNB) no pueden distinguir objetos en condiciones de poca luz. Este impedimento presenta desafíos, especialmente cuando la iluminación artificial no está disponible o cuando se conduce de noche.

En 2015, los investigadores de la Escuela de Medicina Veterinaria de Penn descubrieron que los perros pueden desarrollar una forma de ceguera nocturna hereditaria con fuertes similitudes con la condición de las personas. En 2019, el equipo identificó el gen responsable.

Así, en un estudio publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, han informado de un gran avance: una terapia génica que devuelve la visión nocturna a los perros nacidos con CSNB. El éxito de este enfoque, que se dirige a un grupo de células profundas en la retina llamadas células bipolares ON, representa un paso significativo hacia el objetivo de desarrollar un tratamiento para perros y personas con esta afección, así como para otros problemas de visión que involucran la función de la célula bipolar ON.

Los perros con CSNB que recibieron una sola inyección de la terapia génica comenzaron a expresar la proteína LRIT3 saludable en sus retinas y pudieron orientarse hábilmente en un laberinto con poca luz. El tratamiento también parece duradero, con un efecto terapéutico sostenido que dura un año o más.

"Los resultados de este estudio piloto son muy prometedores. En las personas y los perros con ceguera nocturna estacionaria congénita, la gravedad de la enfermedad es constante y no cambia a lo largo de sus vidas. Y pudimos tratar a estos perros como adultos, entre 1 y 3 años", defiende Keiko Miyadera, autora principal del estudio y profesora asistente en Penn Vet. "

“Eso hace que estos hallazgos sean prometedores y relevantes para la población de pacientes humanos, ya que teóricamente podríamos intervenir incluso en la edad adulta y ver una mejora en la visión nocturna", afirma.

MUTACIONES DEL GEN LRIT3

En el trabajo anterior, el equipo de Penn Vet, en colaboración con grupos de Japón, Alemania y Estados Unidos, descubrió una población de perros con CSNB y determinó que las mutaciones en el gen LRIT3 eran responsables del deterioro de la visión nocturna de los perros. El mismo gen también se ha implicado en ciertos casos de CSNB humano.

Esta mutación afecta la función de las células bipolares ON, pero, a diferencia de algunas enfermedades que causan ceguera, la estructura general de la retina en su conjunto permaneció intacta. Eso le dio al equipo de investigación la esperanza de que el suministro de una copia normal del gen LRIT3 podría restaurar la visión nocturna de los perros afectados.

Sin embargo, aunque los investigadores de Penn Vet de la División de Terapias Experimentales de la Retina han desarrollado terapias génicas efectivas para una variedad de otros trastornos de ceguera, ninguno de estos tratamientos anteriores se ha dirigido a las células bipolares ON, ubicadas en lo profundo de la capa media de la retina.

"Hemos entrado en la tierra de nadie de la retina con esta terapia génica. Esto abre la puerta al tratamiento de otras enfermedades que afectan a las células bipolares ON", apunta William A. Beltran, coautor y profesor de Penn Vet. 

Los investigadores superaron el obstáculo de apuntar a estas células relativamente inaccesibles con dos hallazgos clave. Primero, a través de un riguroso proceso de selección realizado en colaboración con colegas de la Universidad de California, Berkeley, dirigido por John Flannery y en la Universidad de Pittsburgh dirigido por Leah Byrne, identificaron un vector para el gen LRIT3 saludable que permitiría que el tratamiento llegara a las celdas previstas.

En segundo lugar, emparejaron el gen saludable con un promotor, la secuencia genética que ayuda a iniciar la "lectura" del gen terapéutico, que actuaría de manera específica para la célula.

"Las terapias anteriores en las que hemos trabajado se han dirigido a los fotorreceptores o las células del epitelio pigmentario de la retina. Pero el promotor que usamos aquí es muy específico para dirigirse a las células bipolares ON, lo que ayuda a evitar posibles efectos no deseados y toxicidad", señala el coautor Gustavo D. Aguirre, profesor de Penn Vet. 

Los investigadores sospechan que restaurar el gen LRIT3 funcional permite que las señales pasen de las células fotorreceptoras a las células bipolares ON. "LRIT3 se expresa en las puntas de los 'dedos' de estas células", explica Beltrán, quien concluye que "la introducción de este transgén es esencialmente permitir que las dos células se den la mano y se comuniquen de nuevo".

¿DURA TODA LA VIDA DESPUÉS DE UNA INYECCIÓN?

Una pregunta abierta es si apuntar tanto a las células fotorreceptoras como a las células bipolares ON juntas podría conducir a mejoras aún mayores en la visión nocturna. Otros grupos de investigación que estudian estas condiciones en ratones han dirigido la terapia a las células fotorreceptoras y encontraron que se restauró algo de la visión, lo que sugiere un posible camino para mejorar los efectos de la terapia génica.

Aunque la terapia permitió la recuperación funcional (los perros podían recorrer un laberinto cuando el ojo tratado estaba descubierto, pero no cuando estaba cubierto), la copia sana del gen solo se expresó hasta en un 30 % de las células bipolares ON. En el trabajo de seguimiento, los investigadores esperan aumentar esta aceptación.

"Tuvimos un gran éxito en este estudio, pero vimos que algunos perros se recuperaron mejor que otros. Nos gustaría seguir trabajando para maximizar el beneficio terapéutico sin dejar de garantizar la seguridad. Y hemos visto que este tratamiento es duradero, pero ¿dura toda la vida después de una inyección? Eso es algo que nos gustaría averiguar", se pregunta Miyadera.

El equipo también planea modificar la terapia para usar la versión humana del gen LRIT3, un paso necesario para traducir el tratamiento a personas con CSNB con un eventual ensayo clínico.